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近期，中国科学院计算所张海仓带领的研究团队提出了 CarbonNovo，以端到端的方式联合设计蛋白质主链结构和序列。
该研究以「CarbonNovo: Joint Design of Protein Structure and SequenceUsing a Unified Energy-g | ~ E 1 Sbased Model」为题发表在M 2 7 2 [ M * p机器学习会议 ICML 2024上。
背景介绍
蛋白质是生物执行功能的重要大分子。蛋白质从头设计旨在创造全新的蛋白质，在药物开发和酶工P 8 6 j程中有着广泛的应用。
近几年，基于 AI 的蛋白质从头设计快速发展，已\ 7 d被成K : g功应用于抗体设计、小l 4 ) ( ` 2 & ^ ~蛋白药物设计等领域，和传统设计方法相比，其显著提高了设计成功率和效率z * _ . & R。
AI 蛋白质设计得益于近几年的两大技术突破：
一是蛋白质结构预测领域的 AlphaFold2 模型，它为蛋白质计算领域包括蛋白质0 p c !设计领域，提供了基础的神经网络模型架构、蛋白质序列表示和结构表示方法、以及先进的训练策略（蒸馏训练、端到端训Q o y _ g $ r m X练）等技术；
二是 AIGC 在文字、图像、视频生成领域的快速发展，为蛋白质设计提供了成熟的生成模型，例如 DDPM, SDE, Flow Matching，Bayesian Flow Network 等。代表性的蛋白质设计模型，例如 RFDiffusion 和 Chroma 等6 t E \ ` K，主要思路都是7 y 8 o U m q =将这两大技术融合，将蛋白质的序列和结构表示网络嵌入到基于 AI 的生成模型框架中。
蛋白质从头设计主要包含两个步骤，蛋白质主链结构设计和序列设计（图1）。相应地，当前的主流模型通常采用「两阶段」框架进行：在训练过程中，结构设计模块和序列设计模块分别训练；在推断过程中，首先生成主链结构，然后为主链结构生成最优序列。代表性地，V X / w领域内使用 RFDiffusion 和ProteinMPNN 这两个软件，依次生成主链结构和序列。
蛋白质从头设计的「两阶段」框架存在固有的局限性：
CarbonNovo进行端到端的结构` Y o _ r a k : `和序列联合设计
针对蛋白质设计「两阶段」框架的局限性，中科院计算所张海仓带领的研究团队提出 CarbonNovo，以端到端的方式联合设计蛋白质主链结构和序列。论文近期已于近期发表在机器学习会议 ICML 2024 上。
图 2：CarbonNovo 端到端生成蛋白质结构和序列。（来源：论文）
CarbonNovo 的主要贡献总结如下：
蛋白质结构-序列的联合能量模型
在经典物理模型下，天然蛋白质构象具有比较低的自由能，这也Q S 7 9 7 l e P %是蛋白质结构预测和设计的一般假设。基于此，C( l T C 3 h \ !arbonNovo 建立了c q o蛋白质结构和序列的联合能量模型:
图 2 展示了 CarbonNovo 的具体生成过程b c [ = Z \ +:
Carbon{ f T o & 3 n t 4Novo 生成蛋白质结构-序列的性能评测
论文采用多种指标充分评价了 CarbonNovo 在蛋白质从头设计方面的性p l % 1能 （图 3），例如，可折叠性、多样性、新颖性是领域内常用的评价指标。此外，论文还采用了RosettaZ 7 s $ R 能量和语言模型下的似然概率（Sequence plausi@ 9 % I . S a E pbility）作为评价指@ y x B ! h M \标。
CarbonNovo 和当前主流的「两阶段」设计模型做了比较，例如 RFdiffusion, Chroma, Genie, FrameDiff 和 FrameFlow。在最关键的可W 8 a ;折叠性指标上 CarbonNovo 显著超过了所有基线方法，在其他指标上也显著超过基线方法或者和基线方法相当。
为了展示 CarbonNovo 在` : X s联合设计序列与结{ 8 6构方面的优势，作者还对比了使用 ProteinMPNN 生成序列的结果（图 3 a-c）R j J g T $。可以观察到，联合设计模型可以设计出更加匹配q p O ; |的蛋白质主链结构和序X D . h W )列。
作者进一步评估了 Caf M crbonNovo 在不同长度的蛋白质设计上的性能（图 4）。在设计比较短的蛋白质时（. / 3 U $ ( O :例如长度 100），各个模型的表现相当。而随着蛋白质长度增长，CarbonNovo 的设计性能显著优于「两阶段」设计模型。
消W { 9融实验
作者训练了多个消融模型，以评估关键j & / U P g I f组件对 CarbonNovo 性能的相对N Z v a贡献（图 5）。语言模型、序列设计模块和辅助训练j N I = q损失{ N u M P对 CarbonNo{ ) t =vo 的性能都有贡献。其中，语言模型的引入表现出最显著的贡献。此外，使用基于能量的序列设计模块相比自回归模型，也能显著提升序列设计的性能。
Ca~ \ [se study：蛋白质结构「插值」
在图像生成领域，人脸图片插值/渐变是生成模型比较经典的应用。作者也尝试利用 CarbonNovo 进行蛋白质结构的插值。
图 5 展示了一个代表例子，随着在隐空间逐渐增I l H ; Z o 1加 all alpha-helices 结构向量的权重，生成的 all betav * T-sheets 结构会逐渐过渡到 all alpha-helices 结构。
这是领域内第一个关于蛋白质结构的插值实验，也体现了 CarbonNovo 学习到的蛋白质隐空间比较紧} 9 \ + { 3致。
结语
最后作者指出，虽然 CarB _ @ M 7 Q 2 \bonNovo 主要侧重于P O , + , 5 h [蛋白质单体设计，但它也可以很容易被扩展到蛋白质复合物设计和条件设计，如多肽设计、抗体设计等。
作者团队目前在跟生物实验团队合作，通过湿实验的方式验证 CarbonNovo 设计的蛋白质。
作者所在 CarbonMatrix 团队，长期致力于 AI 蛋白质设计和 AI 药物设计，正在建立生物大分子结构设计和预测的统一生成模型。
其研q B f p \ c G y究成果多次发表在 ICML、NeurIPS 等顶级机器学习会议和Nature Machine Intelli; l U & ygence、Nature Communicatiov Y : v 8 ? rns 等顶级学术期刊上，目前也W W Y I M在和生物实验室合作，积极推动 AI 模型在药物设计领域的产业化落地。
以上就是中科院计算所团队提出CarbonNovo，基于AI进行蛋白质结构和序列的端到端从头设计的详细内容！
原创文章，作者:【好易之】如转载请注明出处：https://www.zhengjiaxi.com/zxwd/itzx/116975.html
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